Кейси Аффлек попал в кадр ещё в детстве. Произошло это благодаря маминым связям – она была знакома с Пэтти Коллиндж, известным директором по подбору актёров. Впервые на телевидении Кейси появился в 1988 году. Мальчик снялся в телевизионном фильме «Лимонное небо», в котором главные роли исполняли Кевин Бейкон и Том Аткинс. В 1990 году Кейси попал на съёмочную площадку мини-сериала «Кеннеди из Массачусетса». Над проектом он трудился вместе с Деборой Бэнкрофт, Полом Бронком и Сидни Баэр.

Кейси Аффлек во многом обязан продвижению по карьерной лестнице своему брату. С самого детства Бен таскал своего младшего родственника на прослушивания. Какое-то время они даже жили вместе на съёмной квартире в Лос-Анджелесе, где также обитал давний друг Бена, Мэтт Дэймон. Несмотря на то, что ещё в школьные годы учителя, в частности, преподаватель драмкружка Джерри Спёк, говорили парню, что у него имеется актёрский талант, долгое время Кейси сомневался, стоит ли ему вообще выходить на сцену.

Однако в 1995 году Кейси всё же окончательно перебрался в Голливуд, чтобы строить свою карьеру. В том же году он дебютирует в большом кино – парень снялся в фильме «Умереть во имя» вместе с Николь Кидман, Мэттом Диланом и Хоакином Фениксом. Чуть позже он засветился в приключенческой ленте «В погоне за солнцем» с Холли Берри, Джеймсом Белуши и Биллом Хантером.

Дальнейшему развитию карьеры младшего брата существенно помог Бен Аффлек. Сначала он подтянул Кейси в комедию Кевина Смита «В погоне за Эми», а затем добился для него небольшой роли в новой картине Гаса Ван Сента «Умница Уилл Хантинг», к которой сценарий Бен Аффлек написал вместе с Мэттом Деймоном. На съёмках проекта Кейси познакомился с Робином Уильямсом и Стелланом Скарсгардом. Парень восхищался их трудолюбием и многому у них научился.

В 1997 году молодой актёр появился в эпизодической роли в драме «Плавание», где помимо него снимались Норман Ридус, Уилл Лиман и Чад Лоу. До начала 2000-х годов Кейси сыграл в фильмах «Печаль пустыни» с Бренданом Секстоном III, «200 сигарет» с Кейт Хадсон, Полом Раддом, Кристиной Ричи и Кортни Лав, а также «Утопим Мону!» с Дэнни ДэВито, Джейми Ли Кёртис и Нив Кэмпбелл.

В 2000 году молодой актёр блеснул в «Гамлете» с Итаном Хоуком. А годом позже он попал в «Бессмертные души» с Элизой Душку, «Одиннадцать друзей Оушена» с Брэдом Питтом и Джорджем Клуни (не обошлось без протекции Мэтта Дэймона, который тоже играл в этом фильме Стивена Содерберга), и «Американский пирог 2» с Джейсоном Биггсом и Шоном Уильямом Скоттом.

Затем Кейси вновь поработал с Гасом Ван Сентом. Он снялся у режиссёра в детективе «Джерри» вместе со своим товарищем Мэттом Дэймоном. Далее последовало участие в сиквеле приключений Оушена и его друзей. В 2005 году актёр появился в «Одиноком Джиме» с Кевином Корригэном, а годом позже он сыграл в «Прощальном поцелуе» с Джасиндой Бэррет и Заком Браффом.

Очередную порцию славы актёр получил в 2007 году. Он появился сразу в трёх нашумевших лентах: «Как трусливый Роберт Форд убил Джесси Джеймса» с Брэдом Питтом и Сэмом Рокуэллом, «Тринадцать друзей Оушена» и «Прощай, детка, прощай» с Мишель Монахэн, Эдом Харрисом и Морганом Фриманом. За постановку последнего проекта отвечал Бен Аффлек.

Кейси Аффлек пусть и не стал суперзвездой к началу 2010-х годов, но в Голливуде многие его считали очень талантливым парнем. Поэтому проблем с получением новых ролей, как на заре карьеры, у актёра уже не было. В 2010 году он снялся в триллере «Убийца внутри меня» с Кейт Хадсон и Джессикой Альбой. А затем поработал над лентой «Я всё ещё здесь» со своим другом Хоакином Фениксом.

В дальнейшем в жизни Кейси, который пробовал себя в режиссуре, написании сценариев и продюсировании, было немало знаковых ролей. Его можно увидеть в таких известных фильмах, как «Из пекла» с Кристианом Бэйлом и Вуди Харрельсоном, «Интерстеллар» с Энн Хэтэуэй, Джессикой Честейн и Мэттью Макконахи, «Три девятки» с Энтони Маки, «И грянул шторм» с Крисом Пайном, и многих других.

Но едва ли не главным достижением актёра в его карьере стало участие в картине «Манчестер у моря» 2016 года, где он поработал с Мишель Уильямс и Кайлом Чандлером. Картина принесла Кейси «Оскар» за лучшую мужскую роль и несколько других престижных наград. Затем совместно с Джейсоном Сигелом и Дакотой Джонсон актёр появился в фильме «Друзья навсегда». В 2020 году зрители увидели Кейси в главной роли в триллере «Он тебя не отпустит».